ChildCareInfo

Наибольший интерес для практических врачей представляют исследования, посвященные выявлению тератогенного действия конкретных препаратов и их комбинаций. Оказалось, что при назначении фенобарбитала в качестве монотерапии относительный риск возникновения врожденных пороков сердца у ребенка равен 0,7, а в комбинации с другими антиконвульсан-тами — 3,2. При такой разнице в цифрах другие анти-конвульсанты, несмотря на более редкое их применение, заслуживают более детального рассмотрения. При исследовании карбамазепина (син. финлепсин, стазепин, тегретол) в качестве монотерапии не было обнаружено его тератогенной активности (Lindhout D. et al., 1982), однако применение карба-мазепина одновременно с фенобарбиталом дает относительный риск, приближающийся к 3,2. Усиление тератогенного эффекта наблюдается также при применении фенобарбитала одновременно с дифенилги-дантоином (дифенин) (Char F. et al., 1977). В отдельных исследованиях относительный риск равен 29,4 (Wood B.P. et al.,1979). Такой же риск зарегистрирован при применении дифенилгидантоина одновременно с примидоном (гексамидин). Однако, в отличие от карбамазепина, дифенилгидантоин сам обладает тератогенным действием. Относительный риск при его применении в качестве монотерапии достигает 4,7. Исследование спектра кардиальных аномалий в случае применения дифенилгидантоина выявило, что тератогенное воздействие лекарства неспецифично, т.к. дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок были наиболее частыми аномалиями. Было также выявлено, что эффект от воздействия препарата различается в зависимости от времени применения: в первом триместре беременности он вызывает формирование дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а в третьем приводит к формированию открытого артериального протока у ребенка (Monson R.R. et al., 1973). Относительный риск формирования врожденного порока сердца у ребенка, если его мать во время беременности принимала фенитоин (дифенина натриевая соль), равен 5,7 (количество наблюдений 229). На ма-лых выборках показано, что триметадион (триметин) обладает выраженной тератогенной активностью. Из 12 случаев употребления препарата во время беременности у 6 родившихся детей наблюдались врожденные пороки сердца.

Что касается спектра кардиальных аномалий, то наиболее частыми пороками при применении фенитоина или триметадиона в качестве монотерапии являются тетрада Фалло и транспозиция магистральных сосудов. Препараты вальпроевой кислоты впервые были применены в Европе в 1967 году и в Америке в 1978 году для лечения эпилепсии. По статистике каждый год около 11 500 беременных страдают эпилепсией. Многие из них употребляют препараты вальпроевой кислоты. К 1980 году начали появляться данные исследований о возникновении аномалий развития у детей, внутриутробно подвергшихся действию вальпроевой кислоты в дозе более 500 мг/сут. У детей выявлялись люмбосакральная spina bifida с менигомиелоцеле или менигоцеле, часто сопровождаемые гипоплазией лица, патологией орбит, врожденными пороками сердца, и постнатальная задержка роста. Возможной причиной возникновения тератогенного эффекта вальп-роевой кислоты является нарушение метаболизма фолата.

Производные вальпроевой кислоты (вальпроат натрия, конвулекс, депакин) — относительно новые противоэпилептические препараты. Применяемые в качестве монотерапии, вальпроаты имеют относительный риск формирования врожденных пороков сердца, равный 3,7. Однако, если применять их в комбинации с другими антиконвульсантами, риск повышается до 5,1 (Pierpont M., 1991). Выделяют «фетальный вальпроатный синдром», который включает множественные врожденные пороки развития наряду с малыми аномалиями развития. Самыми часто встречающимися являются врожденные пороки сердца. Отмечено также, что частота стигм дизембриогенеза коррелирует с приемом вальпрое-вой кислоты в III триместре беременности, а частота врожденных пороков, и особенно врожденных пороков сердца, — с назначением вальпроевой кислоты в I триместре беременности.

Таким образом, антиконвульсанты могут быть классифицированы по силе тератогенного эффекта следующим образом: наиболее сильным тератогеном, вероятно, является триметадион (триметин). Но количества наблюдений недостаточно, чтобы статистически подтвердить этот вывод. Далее следуют барбитураты, вальпроевая кислота и, наконец, дифенилгидантоин. Тератогенное действие препаратов усиливается, если они применяются в комбинации. Особенно сильным тератогенным эффектом обладают комбинации барбитуратов с карбамазепином, вальпрое-вой кислоты с фенитоином.