ChildCareInfo

Следует отметить, что в нашей стране, как и в России, большая часть этих заболеваний не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии болезни. Подтверждается это положение статистикой: в России число больных с диагностированным муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах оно составляет 7:100 000, в США — 8:100 000, при этом количество больных старше 18 лет в России не превышает 7%, в развитых странах - 20%, в США - 32%.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Муковисцидоз протекает с тяжелым нарушением функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Возникновение большинства клинических проявлений заболевания связано с секрецией слизи повышенной вязкости и измененными физико-химическими свойствами: отмечается увеличение концентрации электролитов в поте и белков в различных секретах при уменьшении водной фазы. Этот механизм лежит в основе двух секреторных аномалий, характерных для муковисцидоза, — высокой концентрации электролитов (натрия, хлора и т.д.) в потовой жидкости и выделении очень вязкого муцина всеми слизистыми железами организма. Затруднение оттока вязкого секрета ведет к его застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани, прогрессирующим фиброзом.

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, ответственном за молекулярную структуру белка, который условно назван трансмембранным регуляторным белком муковисцидоза — ТРБМ (cystic fibrosis transmembrane regulator — CFTR). Этот белок состоит из 1480 аминокислотных остатков. Оказалось, что указанный продукт гена муковисцидоза является белком хлорных каналов, регулирующих обмен ионов хлора через апикальные мембраны всех эпителиальных клеток организма. Он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридныи) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью.

В 1989 г. L. Tsui и J. Riordan изолировали ген муковисцидоза, а затем расшифровали его структуру: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й аутосомы. Кодирующая матричная РНК состоит из 6500 нуклеотидов. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, регулирующего хлоридныи транспорт. Кроме того, недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

Структура и функция белка-регулятора хорошо изучены в лабораторных условиях на трансформированных бактериальных клетках. Он состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2).

В настоящее время насчитывается более 700 мутаций в гене MB, разделенных на 5 групп, однако лишь 6 из них (deltaF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) встречаются в странах Западной Европы с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является deltaF508. При этой мутации пропущено 3 нуклеотида, кодирующих молекулу фенилаланина, приводящую к отсутствию фенилаланина в 508-м положении белка ТРБМ. В Европе частота этой мутации обнаруживает определенный градиент распространения с севера на юг и с запада на восток, достигая 85% в Дании, она уменьшается до 50% в Италии и до 20—30% — в Турции. В России частота deltaF508 мутации составляет 56%, в Москве — 41%. Сравнительная частота мутаций гена ТРБМ у больных MB в Украине и других странах мира представлена в таблице 82. Из этих данных следует, уже сегодня можно сказать, что большинство мажорных мутаций, характерных для стран Запада, в нашей стране встречаются исключительно редко; в то же время некоторые мутации (1677 de ITA и др.) наблюдаются с частотой 0,5% и более.