ChildCareInfo

Однако в настоящее время не доказано, что ЦИК обладают патогенным потенциалом или представляют собой комплексы антиген—антитело, но при этом показано, что они могут содержать другие классы иммуноглобулинов (G, М) или компоненты (фибронектин и др.). Так, у 18% больных в гломерулярных депозитах выявлены IgM и Clq, а в 2/3 случаев IgA-нефропатии в депозитах наряду с IgA обнаруживаются IgG, a IgG-содержащие иммунные комплексы выявляются в 64% случаев заболевания. На этом основании предполагают, что болезнь Берже является IgG-опосредованным заболеванием.

Согласно второй гипотезы, которая является как бы продолжением первой, иммунокомплексное повреждение почек при IgA-нефропатии возникает в связи с нарушением целостности слизистых оболочек и избыточной продукции IgA в ответ на пищевые и бактериальные антигены с последующим их отложением в почках. При болезни Берже в патогенезе заболевания основную роль играет антигенная стимуляция пищевым белком глютеном. При этом глиадиновая фракция данного белка, очевидно, связывается с монозилглюкопротеином кишечника и способствует выработке антител и формированию IgA-содержащих иммунных комплексов с последующей их фиксацией в почках, в кровеносных сосудах кожи и мышц. Однако известно, что отложившийся в клубочках IgA по своей природе не является только IgA слизистых оболочек.

В соответствии с аутоиммунной гипотезой развития IgA-нефропатии при данном заболевании образуются антитела против эндогенных антигенов, являющихся нормальными компонентами клубочка (например ламинин). Инфекционные агенты также способны индуцировать аутоиммунные реакции путем поликлональной активации В-клеток или образования антител, перекрестно-реагирующих с нормальными антигенными детерминантами почек, вызывая клиническую IgA-нефропатию.

Одним из возможных механизмов возникновения болезни Берже может быть нарушение регуляции в системе синтеза IgA. Многочисленные исследования, продемонстрировавшие при данном заболевании значительное, возможно неконтролируемое, увеличение продукции IgA (за счет субкласса А1) в костном мозгу и слизистых оболочках, дают основание предполагать первичную «поломку» в этой системе. В частности, одним из регуляторов уровня сывороточного IgA являются Ре альфа-рецепторы, поверхностная и цитоплазматическая экспрессия которых на моноцитах и нейтрофилах у больных значительно снижена. При этом была выявлена отрицательная коррелятивная связь между экспрессией Ре альфа-рецепторов на клетках крови и уровнем сывороточного IgA. Кроме того, усиленная продукция IgA у больных имеет генетическую основу. Можно полагать, что IgA из-за своего количественного переизбытка и/или из-за изменения своих физико-химических свойств откладывается в клубочках, приводя к клинико-морфологическим изменениям, характерным для болезни Берже.

Анализ результатов многочисленных исследований позволяет предположить, что патогенезе IgA-гломерулонефрита важную роль играют цитокины, которые являются важным элементом иммунного ответа. При их исследовании у больных IgA-нефропатией оказалось, что у них увеличена продукция интерлейкина-2 (1І-2) и повышена экспрессия рецепторов к 1Ь-2 и IІ-4, а также повышен синтез гамма-интерферона. Но добавление IІ-2 к культуре мононуклеаров больных IgA-нефропатией не повышает синтез субклассов IgA. Кроме того, у 40% больных в моче обнаруживается IІ-6 и его экскреция повышена, но в сыворотке крови больных IІ-6 не определяется. Известно, что IІ-6 способен увеличивать мезангиальную пролиферацию и продукцию IgA В-лимфоцитами.

При IgA-нефропатии в моче обнаружены IІ-l-(beta) и фактор некроза опухоли (ХКР-аІрЬа) (у 82,8% и 90% больных соответственно), и их концентрация более высокая, чем у здоровых людей. Концентрация IІ-l-(beta) в моче коррелирует с тяжестью гломерулярных и тубулоин-терстициальных нарушений, а также степенью протеинурии. Уровень ХКР-аІрЬа в моче был более высоким у больных с мезангиальным склерозом и его концентрация имела отрицательную корреляционную связь с клиренсом эндогенного креатинина.

Лимфоциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании с Ф ГА обладают повышенной способностью к продукции таких цитокинов, как И-Ю, IІ-2 и гамма-интерферона, но не 1Ь-6 и фактора некроза опухоли (ХКР-аІрЬа), тогда как при стимулировании ЛПС повышена продукция только 1Ь-10 по сравнению с контролем. Повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции лимфоцитов подтверждает наличие повреждения в системе взаимоотношений моноциты—Т-клетки у больных. Увеличение продукции IL-10 может сказываться, в конечном счете, на повышении количества IgA-синтезирующих лимфоцитов в костном мозге. Возможно, что высокий уровень эндогенного IL-10 нарушает регуляцию эффекторных функций моноцитов (или, возможно, АПФ) и, следовательно, синтез IgA слизистыми оболочками. Это предположение основано на том, что добавление 1L-10 в культуру мононуклеаров периферической крови больных IgA-нефропатией значительно снижает синтез IgAl и lgA2 по сравнению с культурой клеток здоровых людей. В аналогичном опыте с добавлением трансформирующего фактора роста-бета (TGF-beta) наблюдается угнетение синтеза всех субклассов IgA как больных, так и здоровых. Однако когда в культуру клеток одновременно добавляют IL-10 и TGF-beta, то у больных и здоровых людей преобладал синтез IgM, но с более низким синтезом IgM, IgG, IgAl и IgA2 культурой мононуклеаров, выделенных от больных IgA-нефропатией.