ChildCareInfo

Болезнь Виллебранда — аутосомно-доминантное (при некоторых формах рецессивное) геморрагическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом белка VII1R, родственного фактору VIIIC свертывания крови и известного как фактор фон Виллебранда, ответственного за адгезию тромбоцитов.

Считают, что первое описание семейной кровоточивости с увеличением времени кровотечения принадлежит Майноту и Ли (1920), подробное изучение с публикацией — финскому врачу Е. Виллебранду (von Willebrand), который описал в 1926 г. у жителей Аландских островов в Балтийском море в семьях — естественных изолятах, с частыми родственными браками, заболевание, характеризующееся кровоточивостью, и назвал эту болезнь «псевдогемофилия». Он уже установил, что в отличие от истинной гемофилии этот диатез наследуется по аутосомно-до-минантному типу.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Болезнь Виллебранда у детей по частоте проявления занимает второе место после гемофилии. Точных данных о ее распространенности нет, известно только, что ею болеют жители всех континентов и встречается она у 10 больных на 100 000 населения. Но возможно, что число больных с данным заболеванием еще больше, так как легкие формы болезни протекают незаметно.

ЭТИОЛОГИЯ. Причиной болезни Виллебранда, как и гемофилии А, является нарушение синтеза молекулы фактора VIII. Однако клини-ко-лабораторные проявления гемофилии А и болезни Виллебранда различны. Так, гемофилия А наследуется как рецессивный сцепленный с полом признак и характеризуется выраженным нарушением в плазмен-но-коагуляционном звене гемостаза на фоне нормальных показателей первичного гемостаза. Болезнь Виллебранда передается по аутосомно-доминантному типу и проявляется геморрагическим диатезом с двойным дефектом — сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Различие между указанными заболеваниями объясняется нарушением синтеза независимых по своим биологическим свойствам субъединиц, входящих в сложный комплекс молекулы фактора VIII.

Фактор фон Виллебранда — это большой гликопротеин синтезируется клетками эндотелия, в которых специфическая VШ-мРНК составляет 0,3% и поступает в кровь в виде двух мультимеров с молекулярной массой от 850 тыс. до 20 млн дальтон.

Фактор VIIIR осуществляет взаимодействие между стенкой сосудов и тромбоцитами, регулируя их адгезию в местах повреждения эндотелия. Фактор VIIIR участвует также в регуляции синтеза и секреции и фактора VInC и стабилизирует комплекс фактора VIII.

Ген F8vWF достаточно протяженный и состоит из 52 экзонов, размерами от 40 до 1379 п.о. Величина интронов варьируется в огромных пределах (от 100 п.о. до 20 тыс п.о.).

Сигнальный пептид и пропептид кодируются первыми 17 экзонами, в то время как зрелая субъединица VШR-фактора и З'-нетранслируемая область — остальными 35 экзонами. Внутри гена идентифицированы повторяющиеся последовательности, включая 14 Alu-элементов и полиморфный ТСТА-повтор размером около 670 п.о. в интроне 40. Районы гена, кодирующие гомологичные домены, имеют сходную структуру. На хромосоме 22qU-ql3 обнаружен псевдоген длиной 21—29 тыс. п.о., соответствующий экзонам 23—34 F8vWF-reHa. Идентифицированные в нем сплайсинговые и нонсенс-мутации препятствуют образованию функционального транскрипта.

Наибольшее число мутаций идентифицированы при типе II болезни Виллебранда. Подавляющее большинство из них — замены аминокислот, чаще всего происходящие в результате трансцизий в CpG-динук-леотидах.

Мутации при болезни типа ПА кластерированы в А2 домене, где предположительно локализован сайт протеолитического отщепления, в то время как при типе ИВ — в домене, обеспечивающем взаимодействие с тромбоцитарным гликопротеиновы комплексом (1Ь-1Х рецептором).

Большая группа мутаций при форме заболевания НВ локализована в сегменте из 11 аминокислот внутри единственного дисульфидного изгиба (loop), соединяющего цистеины в 509 и 695-м положениях. При форме заболевания нормандского типа, мимикрирующей гемофилию А, фактор Виллебранда структурно и функционально нормален, за исключением того, что нарушено его взаимодействие с фактором VIII. У таких пациентов действительно идентифицируются миссенс-мутации, расположенные в области гена, кодирующей сайты связывания фактора VIIIR с фактором VIIIC.

ПАТОГЕНЕЗ. Одна из субъединиц низкой молекулярной массы, нарушение синтеза которой обусловливает клинические проявления re- j мофилии А, связана с прокоагулянтной активностью фактора VIII (VIIIiC). Она обеспечивает участие фактора VIII в процессе свертывания крови, и для ее оценки используются коагуляционные методы. Синтез низкомолекулярной субъединицы осуществляется под контролем Х-хро-мосомы. Место синтеза не установлено. Вторая субъединица высокой молекулярной массы определяет участие фактора VIII в осуществлении реакций первичного гемостаза. Нарушение ее синтеза лежит в основе патогенеза болезни Виллебранда, в связи с чем она названа фактором Виллебранда — vWF [Marder V. et al., 1985]. В отличие от прокоагулянтной субъединицы, синтез vWF контролируется аутосомной хромосомой, что объясняет различие в характере наследования гемофилии А и болезни Виллебранда. Синтез vWF осуществляется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. У здоровых людей vWF представляет собой высокомолекулярный белок, состоящий из олигомеров с молекулярной массой 500—1200 кДа. При исследовании с помощью высокоразрешающей электрофоретической техники в агарозном геле определена сложная структура олигомеров, составляющих vWF, в виде триплета с центральной интенсивной полосой и двух менее интенсивных с большей и меньшей подвижностью по отношению к центральной.